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导读：

1、3.41亿中国人属于超重和肥胖

2、肥胖有哪些危害

3、减重有哪些误区

4、主流的饮食减肥方法

A、低热量饮食

B、低脂肪饮食

C、低碳水化合物饮食

5、各种饮食模式到底怎么选？

6、常笑健康温馨提示

7、作者介绍：上海交通医院内分泌代谢科主任彭永德教授

3.41亿中国人属于超重和肥胖

全球营养改善联盟(GAIN)于年3月31日在华盛顿发布《全球营养不良状况报告》。报告数据显示，中国人口正面临超重、肥胖和营养不良的“双重压力”，约有3.41亿中国人属于超重和肥胖。值得注意的是，如今中国7%的5岁以下儿童超重，人数约为万人。

中国健康营养调查（CHNS）的数据显示，从年至年的17年间，成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%，总体呈线性增长；成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长至37.4%，平均年增长1.1%，显著高于超重/肥胖患病率的增长速度。

肥胖有哪些危害性？

轻度肥胖多无明显症状，中重度肥胖症可引起气急、关节痛、焦虑、忧郁等症状。

中重度肥胖患者发生冠心病的概率是非肥胖患者的5～10倍，尤其腰围粗（男性90cm，女性85cm）的腹型肥胖患者。

肥胖与糖尿病、高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、痛风、恶性肿瘤、胆囊结石、骨关节炎等疾病的发生也密切相关。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征表现为白天嗜睡、夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、头痛和活动后气急等。重度肥胖者还可引起睡眠窒息，偶见猝死。

减重的一些误区

在过去的几年间，小王尝试了很多流行的减肥方法，每次开始前，她都充满希望，觉得这次一定会成功，我一定能减掉18公斤。为了快速减肥，每天只吃香蕉，光喝白水，总算瘦了一些，但总处于饥饿状况的她，不由得时而就会暴食一顿，逐渐陷入了节食-暴食的恶性循环。

小李为了减重，在网上购买了减肥药，服用一段时间后出现腹痛、腹胀、恶心、食欲不振、呕吐，去医院检查发现减肥药伤肝，肝脏出现问题，造成肝功能衰竭。

有健身者为了增肌，过量服用蛋白粉，伤了肾脏，造成肾损伤。

减重永远是报纸、书籍、自媒体报道的热点，关于减肥的各种书籍可以堆满一个书店，每年还在不停地出新书。可谓是汗牛充栋，各种观点层出不穷。有些倡导限制脂肪和碳水化合物的摄入，有些禁止某类食物，有些推荐特殊的食谱搭配，还有些推荐通过每个人的基因和血型来选择食谱。看的大家眼花缭乱，无可适从。

饮食模式有哪些？

目前，应用的饮食干预模式主要为分为三大类，分别是低热量、低脂肪和低碳水化合物饮食。

01

低热量饮食模式

低热量饮食有3种方式，分别为限热量平衡饮食（calorierestrictdiet,CRD）、间歇性禁食（Intermittentfasting,IF）和禁食模拟饮食（fasting-mimickingdiet,FMD）。

限热量平衡饮食（CRD）：在目标摄入量基础上按一定比例递减,每天只摄入~千卡热量，形成能量负平衡，每周体重平均下降0.4~0.5公斤。CRD除能量摄入限制之外，也对营养均衡提出推荐。近年来有研究认为采用营养代餐方法能兼顾体重减轻和营养均衡。

轻断食模式（IF）：也称间歇式断食：一般采用5＋2模式，即1周中5天相对正常进食，其他2天（非连续）则摄取平常的1/4能量（女性千卡/天，男性千卡/天）的饮食模式。

禁食模拟饮食(FMD)：南加州大学ValterLongo教授领衔的团队开展FMD饮食的受试者研究（第一天给予4KJ能量：11%蛋白，46%脂肪及43%碳水化合物，第2-5天给予KJ能量：9%蛋白，44%脂肪及47%碳水化合物），即一个月中有5天时间是限制热量的。此外，Longo教授及其团队在糖尿病小鼠模型开展了FMD研究，即在第一天摄入正常标准饮食热量的50%，其余4天摄入正常标准饮食热量的10%。

低热量食物举例

选择体积大、纤维多的食物：因为这种食物可增加饱足感从而有效地控制你的食欲。例如：新鲜蔬菜、水果。

选择新鲜的天然食物：新鲜的天然食物一般热量都比加工食物要低。例如：胚芽米的热量低于白米，新鲜水果的热量低于果汁，新鲜猪肉的热量低于香肠、肉干等。

选择清炖、清蒸、水煮、凉拌食物：这些食物比油炸、油煎、油炒食物热量低得多，例如：清蒸鱼、凉拌青菜、泡菜等都是可供你外食时选择的上好的低热量食物。

肉类尽量选择鱼肉、牛羊肉等：肉类所含热量依种类不同，大致是：鸭肉鸡肉猪肉牛肉羊肉鱼肉，所以尽量选择鱼肉和牛羊瘦肉。

02

低脂饮食

低脂饮食主要通过减少食物中脂肪的含量，以达到减少热量摄入的目的，但不限制食物摄入总量。纳入16个研究的荟萃分析结果显示，低脂饮食能使体重减少3.2公斤，但是合适的脂肪组分尚待进一步研究。

低脂食物举例

多食

低脂肪的食物：豆汁、绿豆芽、土豆、山药、胡萝卜、油菜、芹菜、大葱、菜花、冬瓜、黄瓜、茄子、海带、蘑菇、番茄、豆腐、粉丝、木茸、青菜等。

降脂食物：玉米、燕麦、洋葱、大蒜、茄子、芹莱、木耳、海带、香菇、深海鱼等。

少食

胆固醇含量相对不高食用适量：瘦的猪肉、牛肉、鸭肉、鸡肉、羊肉、鱼类和奶类，少吃油炸食品，如薯条、汉堡、鸡翅等。

尽量不要食

含胆固醇高的食物：动物内脏、动物脑髓、脊髓、内脏、蛋黄(每只鸡蛋蛋黄含～mg胆固醇)。

高脂食物：肥肉、动物油、奶油、花生。

03

低碳水化合物饮食模式

低碳水化合物饮食，即最近很火的“生酮饮食”，这种饮食模式是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。每天摄入碳水化合物能量构成比少于45%。

富含碳水化合物的食物主要有面粉、大米、土豆、红薯等食品。

常见的碳水化合物含量低的食物如绿叶蔬菜，鱼虾等动物性食物，粗粮等。

各种饮食模式到底怎么选？

现在流行的减重饮食模式大多归于上述三大类。我们选择其中5种耳熟能详的饮食模式做进一步分析，让大家进一步了解这些流行饮食模式的疗效以及可能存在的健康隐患。

A

低热量饮食，可以减重、改善血糖，甚至可能延缓衰老。

年，INTJOBESITY发表的一项研究结果显示，对内脏脂肪面积≥cm2的33名成人进行为期12周的限热量平衡饮食干预，结果显示，限热量平衡饮食可有效降低体重、脂肪组织重量、内脏脂肪面积，以及动脉粥样硬化发生的风险。

还有研究发现，非肥胖的健康人连续2年减少15%的热量摄入后，体重下降了8公斤，体重指数（BMI）下降3%左右、体脂下降3%。同时，24小时和睡眠时的能量消耗、体内氧化应激水平、夜间核心温度和空腹胰岛素水平都显著降低。

B

轻断食饮食，对糖尿病、心脑血管方面的效果优于限热量平衡饮食。

有一项研究将年轻超重妇女分为两组，一组每周5天正常进食+连续2天75%热量限制饮食，另一组每日热量限制25%饮食，在干预6个月后，两组在减重、降低总胆固醇、低密度脂蛋白、血压等方面的效果相似，但轻断食组降低空腹胰岛素、胰岛素抵抗更加明显。

因此，年《中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识》将轻断食模式作为B级推荐，认为轻断食模式有益于控制体重和改善代谢（证据级别2b）；同时，可以增强糖尿病、心脑血管疾病及其他慢性疾病的治疗获益（证据级别2a）。

C

禁食模拟饮食，目前尚在实验阶段，此方案复杂，不建议推广。

美国ValterLongo教授曾做过一项试验，将个健康人随机分到禁食模拟组和正常饮食组，干预3个月后，禁食模拟饮食组体重、腰围、体重指数、血压、体脂和“胰岛素样生长因子（IGF-1）水平显著降低。

此外，针对动物以及人胰岛细胞的研究也证实，禁食模拟饮食可以促进胰岛β细胞再生，恢复胰岛功能，改善血糖控制并逆转糖尿病。

但尽管研究结果令人振奋，但是需要注意的是禁食模拟饮食尚在试验阶段，尚未进行更大规模的试验，不建议尝试禁食模拟饮食。

D

低脂饮食，对于女性而言，还是有获益的。

JAMA上发表的一项研究，纳入了位受试者，随机分为低脂饮食组和低碳水化合物饮食组。结果显示，两组在降低体重、BMI、体脂和腰围方面的效果相当；同时，两组参与者的能量摄入量、能量消耗量相对于基线均减少，两组总体能量摄入量在任何时间点均无差异。

低脂饮食对于女性还有一个额外获益。~年，纳入了无乳腺癌病史的例绝经后女性的研究，按照2：3随机分配至低脂饮食组（脂肪摄入减少至总能量的20%）和常规饮食组。结果显示，无论是干预期间还是后续随访期间，饮食干预组的乳腺癌风险显著降低。

E

生酮饮食，并不完美

一项为期5年临床研究结果显示，生酮饮食组在6个月后平均减重12%，而且保持减重效果率高达89%。

一项为期5年探究生酮饮食对糖尿病获益的临床研究，结果显示，生酮饮食能够显著降低糖尿病患者糖化血红蛋白水平，其中56.8%的患者减少或停用降糖药物。但是该项研究尚还在进行中，目前，尚不能确定对于糖尿病患者是否能接受长期的生酮饮食。

一项发表在CellMetabolism杂志上的研究显示，生酮饮食可以提高小鼠的寿命和存活率；在年老小鼠中，只有生酮饮食组的小鼠保持了正常的生理功能。

然而，在一项平均随访25年的前瞻性研究（ARIC研究）中，纳入了4个美国社区年龄在45~46岁的受试者，人数超过名。结果显示，碳水化合物消耗的能量百分比（平均48%）和死亡率之间呈现U型的联系，即碳水化合物占50%~55%能量的人群相关死亡率最低。

随后，《柳叶刀》上发表该项研究和另外7项观测性研究的荟萃分析，43万余人的数据综合分析显示，从碳水化合物摄入的热量低于40%或高于70%，都会导致较高的死亡风险。

值得一提的是，以动物蛋白和脂肪（肉类、黄油和奶油等）来代替碳水化合物，相比于以植物蛋白/脂肪（豆类和坚果等）代替碳水化合物的人，死亡风险更高！

其次，生酮饮食还存在各种短期或长期的不良反应。

长期不良反应：脂代谢紊乱、严重干细胞变性、低蛋白血症、矿物质缺乏、氧化还原紊乱、心肌病、肾结石。

短期不良反应：恶心呕吐、便秘、脱水、厌食症、嗜睡、低血糖症、酸中毒。

所以有些人群可能不适用。尤其对本身存在病理状态的患者，长期生酮饮食带来的可能更多是负面影响。

温馨提示

目前，饮食干预模式干预减重、改善代谢状况的研究，多数是小样本量且观察期较短的探索性研究。

超重/肥胖患者中进行饮食干预可带来短期的减重、改善代谢指标等获益，各种饮食干预模式效果不尽相同，同时也存在各自的弊端。

饮食干预可在专业的医生指导下进行，制订个体化饮食方案，提高长期依从性和成功率。

软骨发育不全：发生、发病机制与治疗

Achondroplasia:Development,Pathogenesis,andTherapy

OrnitzDM

美国华盛顿大学医学院

1.引言

软骨发育不全（Achondroplasia，Ach）是人类矮小症最常见的形式，发病率为1/0-20，散发病例占80%。Ach是一种常染色体显性遗传病，外显率%。Ach身材矮小主要表现为四肢近端肢体不成比例短小，这是一种被称为rhizomelia的表现型。头大伴额部隆起，面中部因颅底软骨生长缺陷而发育不全。枕骨大孔变窄和椎管狭窄较常见，常需要神经外科矫正。躯干大小相对正常，但常因过度腰椎前凸而变形。

4号染色体的短臂上Ach基因遗传连锁研究和突变分析结果显示，几乎所有白种人、非洲人和亚洲人Ach患者的成纤维细胞生长因子受体3（FibroblastGrowthFactorReceptor3，FGFR3）中的第位氨基酸（p.GlyArg）的精氨酸被甘氨酸所替代。生长板软骨细胞中FGFR3的表达提示FGFR3突变与生长板功能之间有直接因果关系。野生型和突变型FGFR3的比较结果表明，突变基因受体信号增加，并在成纤维细胞生长因子（FibroblastGrowthFactor，FGF）配体存在的情况下获得进一步增强。这种增加的信号可能部分由于突变受体的溶酶体降解下降导致蛋白质稳定性增加。

FGFs是在胚胎和出生后发育期间发挥作用的信号分子。成人期FGFs对于体内平衡和组织修复具有一定的作用。18个FGF配体可激活4个FGFR酪氨酸激酶分子。FGFRs1-3的免疫球蛋白样结构域III的选择性mRNA剪接体有两种异构体：b和c。在很多组织中，b剪接体在上皮细胞中表达，c剪接体在间充质干细胞中表达。这些FGFR剪接变异体以及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparansulfateproteoglycans，HSPG）、Klotho蛋白等辅因子分子，还决定着配体结合和受体激活的强度和特异性。与硫酸乙酰肝素结合也可以限制FGF通过组织扩散。

2.生长板的结构与功能

长骨生长是由生长板中软骨细胞的增殖和分化所驱动的，生长板位于长骨骨骺与干骺端之间。发育完全的生长板包含三个主要细胞层，它们在时间和空间上都遵循一个高度调控的发育流程（图1）。

图1出生后生?板的组织结构

A．小鼠胫骨近端的组织部分表明生长板软骨细胞在分化的不同阶段（休眠、增殖、肥大前期和肥大期），软骨膜、骨小梁和皮质骨。B.出生后生长板的图示表明，软骨细胞的发育进程和临近的骨小梁、皮质骨、Ranvier区、LaCroix软骨膜环和次级骨化中心。C.21天大的小鼠胫骨中，在软骨细胞增殖、肥大前期和骨小梁成骨细胞中的Fgfr3的表达（原位杂交）。SOC，次级骨化中心；RC，软骨细胞储备区；PC，软骨细胞增殖区；PHC，前肥大软骨细胞区；HC，肥大性软骨细胞区，TB，骨小梁。

储备（或静止）区软骨细胞发挥着更新祖细胞群的作用，增加软骨细胞的增殖。增殖的软骨细胞形成细胞克隆柱，分化为肥大前软骨细胞，再分化为肥大软骨细胞。在生长板远端，由肥大软骨细胞产生的细胞外基质开始矿化，肥大软骨细胞死亡或进一步分化成成骨细胞，形成初级骨松质。在这种方式下，生长板对于骨小梁（初级松质骨或松质骨）发挥着模板作用。

生长板被软骨膜包围，一种与骨膜相连的结构。软骨膜内层被Ranvier区内高密度细胞填充，外周为LaCroix软骨膜环。这种结构对于调节纵向骨生长非常重要，是祖细胞的来源，形成骨膜和皮质骨。因此，软骨膜是皮质骨形成的模板。

肥大软骨细胞约占纵向骨生长的60%。纵向骨生长的速度是由软骨细胞增殖、肥大性分化速度、肥大软骨细胞的高度变化以及由肥大软骨细胞产生的细胞外基质的数量决定的。虽然骨增长需要软骨细胞的增殖和肥大，但纵向骨生长还需要软骨膜/骨膜的伸长，且必须与生长板软骨形成同时发生。

3.调节生长板信号通路概述

生长板中软骨细胞的增殖和分化是由局部分泌发挥作用的生长因子、内分泌因素和机械力调控。局部发挥作用的信号包括甲状旁腺激素样肽（Parathyroidhormone-likepeptide，PTHLH或PTHRP），印度刺猬蛋白（Indianhedgehog，IHH），骨形态发生蛋白（Bonemorphogeneticproteins，BMPs），转化生长因子β（Transforminggrowthfactorβ，TGFβ），无翅型MMTV整合位点家族成员（WNTs），Notch，C-利钠肽（Nccp编码的CNP），胰岛素样生长因子1（Insulin-likegrowthfactor1，IGF-1），表皮生长因子（Epidermalgrowthfactor，EGF），转化生长因子a（Transforminggrowthfactorα，TGFα），血管内皮生长因子A（VascularendothelialgrowthfactorA，VEGFA）和FGFs。这些通路在骨骼生长和发育中的功能已有多篇综述阐述。内分泌因素包括生长激素（growthhormone，GH），甲状腺激素（T3），甲状旁腺素（Parathyroidhormone，PTH），FGF23和性激素。机械力包括静水压、肌肉收缩以及重力产生的力。生长板软骨细胞静水压直接增加IHH信号和软骨细胞增殖。软骨细胞增殖和肥大此外还受静态和动态负荷调节。如在缺少肌力的情况下，鸡胚胎生长板增殖减少；在缺少骨骼肌的小鼠中，初级骨化中心形成延迟。

局部信号中IHH、PTHLH、BMP2、Wnt、CNP和FGFR3是生长板调节的中心因素（图2）。

图2出生后生?板中的信号通路

A．在软骨内骨发育期间，来自软骨膜及其周围组织FGF9和FGF18传递到软骨细胞的FGFR3。几种信号通路的相互作用控制着软骨细胞的增殖、分化平衡。甲状腺激素（T3）可增强FGFR3的表达，而PTHLH抑制其表达。FGFR3信号引起Snail1表达增加，后者可激STAT1及MAPK信号。PTHLH、IHH和BMPs的信号抑制FGFR3介导的软骨细胞增殖。FGFR3和PTHLH的作用是抑制软骨细胞的分化，与促进分化的Wnt信号的作用相反。FGFR3负调节自噬蛋白、ATG5。B.激活下游信号PP2a和STAT1，分别调节p,p21Waf1/Cip1的激活。激活MAPKs、ERK1和ERK2调节Sox9基因表达，其作用为抑制软骨细胞终末分化和软骨内骨化。

IHH和PTHLH形成了一个负反馈回路，控制软骨细胞的增殖和分化。IHH由肥大前和早期肥大软骨细胞生成。在出生后骨生长过程中，次级骨化中心形成后，IHH向储备区软骨细胞内的受体、PTCH1传递信号以调控PTHLH的表达。而PTHLH则向肥大前软骨细胞内其受体PTH1R（PTH型1受体）传递信号，抑制IHH表达和软骨细胞肥大。BMP2和BMP4表达于肥大前和肥大软骨细胞中，并向近端增殖的软骨细胞和肥大前软骨细胞中骨形态生成蛋白受体1A（BMPR1a）传递信号，以调节软骨细胞的增殖。通过便软骨细胞或成骨细胞中的Wintless(Wls)基因失活可抑制Wnt信号，从而减少软骨细胞肥大和骨骼增长。CNP在增殖和肥大前软骨细胞中表达，并向增殖和肥大前软骨细胞中的利钠肽受体2（NPR2或NPR-B）传递信号。与BMP、IHH、PTHLH和CNP促进软骨细胞增殖类似。

在胚胎和出生后发育过程中，Fgfr3在增殖和肥大前软骨细胞中表达（图1C）。在次级骨化中心形成前生长板的建立过程中，FGFR3信号促进软骨细胞增殖。但在出生后骨骼生长期间，FGFR3信号抑制软骨细胞增殖和分化。在青春期前骨骼生长的过程中，FGFR3激活突变导致FGFR3对软骨形成的抑制作用是Ach及其相关疾病的病因基础。

4.生长板中的FGFR3信号

小鼠中的FGFR3（p.GlyArg）激活突变类似于人类FGFR3（p.GlyArg）突变，可发展为一种Ach样表型，软骨细胞增殖减少、肥大分化减少以及基质生成减少。介导这些表型的细胞内信号机制揭示了一个复杂的信号网络，整合了FGFR3信号与其它几个信号通路。

FGFR信号激活至少四个下游的细胞内信号通路，包括MAPK、PI3K/AKT、PLCγ和STATs。在生长板中，FGFR3激活了MAPK通路的STAT1、ERK1/2以及p38分支（图2）。STAT1的激活和过度表达是调节（抑制）FGFR3的下游软骨细胞增殖作用的强力候选因素，如同Statl基因的失活挽救了FGFR3（p.GlyArg）小鼠中软骨细胞的增殖缺陷。但这些小鼠仍发展为一种Ach样表型，这表明STAT1不足以介导已激活的FGFR3的整体生长抑制作用。相反，在缺乏功能性Stat1基因的小鼠软骨细胞中，活化的MEK1等位基因表达导致Ach样表型，肥大性软骨细胞区明显减少，但软骨细胞增殖未减少。这与软骨细胞肥大促进骨延长的程度大于软骨细胞增殖的程度相一致。CNP信号通过抑制MAPK信号，以增加肥大分化和基质产生的方式来增强骨生长，这一观察进一步证实了增殖和分化之间的分离调节。

SNAIL1是一种转录因子，已证明其通过抑制胶原蛋白II和聚集蛋白聚糖的转录来调节软骨细胞的分化。一些研究表明，Snail1在FGFR3的下游发挥作用，这对于FGFR3调节软骨细胞的增殖和分化至关重要。小鼠SNAIL1的强制激活抑制了胚胎晚期的软骨细胞增殖和肥大，这种表型类似于Ach。进一步分析发现软骨细胞的增殖显著降低，且Snail1的表达与STATl的核定位有关。除了调节STAT1之外，SNAIL1的激活也会增加Erk1/2的磷酸化，并有可能加强其核定位。SNAIL1的这一功能可以通过一个前馈机制得到加强，即激活ERK2磷酸化，稳定SNAIL1并加强其核定位。在SNAIL1的下游，STAT1和ERK1/2的激活分别导致软骨细胞的增殖和分化受到抑制。通过激活p（和p）以及细胞周期抑制物p21Waf1/Cip1的表达可介导增殖抑制（图2B）。软骨细胞分化部分受Sox9的ERK1/2（MAPK）的调节，必须抑制以允许终末肥大分化和软骨内成骨。

FGFR3信号也直接或通过调节软骨细胞中的其他生长因子信号通路间接影响周围的骨骼。例如，软骨细胞中FGFR3的失活可导致Ihh、Bmps2、4、7、Tgfβ1和Wnt4的表达增加，Noggin的表达减少，骨量增加，而FGFR3在软骨细胞中的激活导致Ihh、BMP4和Pthlh的降低，并导致骨量的减少（图2A）。成骨细胞中Fgfr3的条件性敲除（OC-Cre）可导致骨形成和重塑受损，证实了FGFR3对成骨细胞的直接作用。骨形成和再吸收过程中成骨细胞作用是与破骨细胞成双成对出现的，最近发现破骨细胞（LysMCre）中Fgfr3失活破坏了骨吸收。

5.Fgfr3表达的调控

调节Fgfr3mRNA和蛋白的表达水平可部分控制FGFR3的信号转导。FGFR3的激活突变可增加FGFR3蛋白的表达，可能是通过减少受体的内吞和降解来实现的。旁分泌和内分泌信号也可调节生长板软骨细胞中Fgfr3的表达。这些信号包括FGF、甲状腺激素（T3）和PTHLH。FGF9在软骨膜/骨膜中的过度表达激活一个前馈通路，增加Fgfr3表达并抑制软骨细胞增殖。

缺乏表达于骨骼组织中的甲状腺受体α（TRαo/o）的小鼠可有骨骼性甲状腺功能减退症表现，如软骨细胞肥大且分化减少、骨化延迟、生长板结构排列紊乱等。小鼠表达于垂体中的甲状腺激素受体β（TRβpv/pv）突变会增加TSH并导致甲状腺毒症（T3和T4水平升高）。这些小鼠还会出现线性生长减少，软骨骨化提前和颅缝早闭。软骨细胞中Fgfr3的调控结果可部分解释这些表型。TRαo/o小鼠生长板软骨细胞中Fgfr3的表达降低，而甲亢TRβpv/pv小鼠生长板软骨细胞中Fgfr3的表达增高。Fgfr3启动子的分析证实存在甲状腺激素反应元件，提示以上信号用可能是直接的（图2）。用T3培养软骨细胞可诱导Fgfr3的表达。

PTHLH信号通过调控转录调控元件直接调控Fgfr3，而PTH可通过与Fgfr3启动子中的cAMP反应元件结合抑制PTHLH信号。用PTH（1-34）处理原代软骨细胞可抑制Fgfr3表达，与PTH（1-34）体内研究结果相一致。虽然在软骨细胞中没有观察到Fgfr3的表达，但膀胱癌细胞转录过程及HIFl-α依赖性缺氧可诱导Fgfr3表达。类似的调节可能发生在相对缺氧的生长板上。此外，BMP2可通过染色质重塑和Fgfr3启动子中SP1位点的方式诱导Fgfr3表达。

6.调节软骨内骨生长的FGF配体

生长板、软骨膜及骨膜中均有FGFs表达。在发育过程中，Fgf2、Fgf9和Fgf18在软骨膜/骨膜和假定的关节间隙中表达，并已被证明在体内调控骨生长。Fgf1、Fgf2、Fgf17和Fgf19存在于生长板软骨细胞中。以上基因中只有Fgf2可以调控体内的骨骼生长。先天性Fgf2缺乏（Fgf2?/?）小鼠的生长板形态和功能正常，但骨量减少，主要见于松质骨。

先天性Fgf9缺乏（Fgf9?/?）小鼠的长骨生长减慢，近端减慢程度远大于远端（rhizomelia）。缺乏Fgf18（Fgf18?/?）的小鼠骨骼生长减慢更为均匀。对于这两种配体，软骨细胞的增殖均减少，这与Fgfr3?/?小鼠在骨生长的胚胎阶段所观察到的表型一致，其中FGFR3信号传导可促进软骨细胞增殖。同时缺乏Fgf9和Fgf18的小鼠有严重的骨骼生长缺陷，影响所有的骨骼元素。在发育后期，Fgf9?/?和Fgf18?/?小鼠表现为肥大软骨细胞区体积增大。这种表型与Fgfr3?/?小鼠非常吻合，这与FGFR3在发育的晚期和出生后的生长板中抑制软骨细胞的增殖和分化是一致的。

7.生长板中的自噬

巨噬是一种溶酶体依赖的降解过程，在细胞应激反应中维持细胞内稳态。自噬体最初的形成需要至少18个自噬相关基因（Atg）的子集相互作用。在生长板的发育过程中，自噬调节软骨细胞的成熟和肥大。自噬在关节软骨中起到保护作用，而在软骨细胞中缺乏Atg5的小鼠则会发生年龄相关性骨关节炎。

全基因组关联研究已经证实了自噬与人类身高之间的潜在联系。软骨细胞中的自噬相关基因Atg5或Atg7的靶向性基因消融，将导致轻度生长迟缓，软骨细胞增殖减慢，以及软骨细胞外基质的主要成分2型胶原的分泌受损。

最近几个小组的研究发现了自噬在软骨形成的FGF调节中的作用。在软骨细胞中，FGF18的单核苷酸或零基因的存在，导致生长板中Col2的水平降低。有趣的是，这一表型是由于信号通过FGFR4而不是FGFR3传递。相反，Wang等人的研究显示生长板软骨细胞缺乏Fgfr3的小鼠自噬增加，而表达活性FGFR3的小鼠自噬减少。

8.FGFR3基因突变引起的疾病

软骨发育不全（Ach）

Ach的诊断通常是在出生时作出的，80%的Ach病例为FGFR3散发突变，是最常见的侏儒症，其特征为骨骼缩短且近端不成比例缩短、肘关节伸展受限、胫骨弯曲、严重腰椎前凸、椎弓根缩短和椎间隙缩小、股骨头缩短、巨头畸形、面中部发育不良、前额凸出、听力下降和枕骨大孔缩小（图3）。

图3FGFR3激活突变所致骨骼疾病的临床表现

A．软骨发育不全患者头部的特点有巨头，额头隆起和脸中部发育不全。B.核磁共振图像（magneticresonanceimaging，MRI）显示枕骨大孔延髓压迫（箭头）。C.Ach患者的肢体短小症（箭头）（G.Finidori博士的图片）D.24周正常胎儿（对照）和患有TDI（P.ArgCyst）和TDI（Ip.LysGlu）FGFR3突变胎儿的X光片（股骨和胫骨）。注意与年龄匹配的对照相比，短而弯的股骨。

Ach的冠状缝和矢状缝的部分过早融合，提示FGFR3在膜内化骨中的作用。Ach是一种进行性疾病，其表型的严重程度与年龄相关。如随着年龄的增长，骨骼生长板会逐渐被破坏。新生儿Ach患者的骨龄（根据腕、手和手指的X线片与标准X线片相比较来评估骨骼成熟度）存在延迟；而在青春期骨成熟加速，患者骨龄接近实足年龄。Ach患者可有显著的进行性发展的脊柱后凸。随着年龄的增长，Ach患者出现过度腰椎前凸。Ach的一个主要并发症为椎管退化性改变导致的椎管狭窄，可能导致神经根受压，常常需要手术减压。

年Ach基因定位在FGFR3。超过97%的病例是由常染色体显性错义突变（p.GlyArg）引起，该突变位于FGFR3跨膜区（图4）；

图4FGFR3突变谱

造成人类遗传性骨骼疾病的功能获得和功能缺失突变的相对位置分布于FGFR3的整个编码区。不同类型遗传病的缩写见上图。FGF配体用蓝色表示，硫酸乙酰肝素辅助因子用绿色表示。FGFR3的某些突变改变了受体和不同FGF配体的亲和力和特异性，而另一些则影响酪氨酸激酶的活性或受体的内化和降解。ECD，细胞外区；ICD，细胞内区；HS，硫酸乙酰肝素；I,II,III,免疫球蛋白样结构域；TK，酪氨酸激酶结构域；TM，跨膜结构域。

没有p.GlyArg的Ach患者通常具有其他不常见的FGFR3突变，如p.SerCys、SerCys、p.SerCys和p.GlyCys。FGFR3的一些较少见突变，如多一个半胱氨酸残基，很可能影响固有受体活性，这与TDI中的情况类似；但作用机制需要进一步探究。Ach突变的外显率为%。罕见的Ach纯合子突变表型与TD类似具有致死性。

Ach患者的突变分析结果显示几乎所有突变都发生在父源染色体上。在所有受检病例中，FGFR3中父源Ach突变均与父亲年龄增大相关。FGF受体激活突变的父方来源归因于精原干细胞随年龄的增长而出现的阳性选择和克隆扩增。引起Ach的突变导致了FGFR3及其信号通路的激活，在有FGF配体存在的情况下，这些信号通路可以得到进一步增强。活性增强可能是由于受体内吞和降解受损造成的。生化分析表明，在缺乏配体的情况下，Ach突变提高了受体磷酸化的效率。通过在软骨细胞中表达突变型Fgfr3或直接将Ach突变导入Fgfr3基因，可在小鼠中模拟出Ach表型。

I型与II型致死性骨发育不全

I型和II型致死性骨发育不全（TDI和TDII）是散发性的更严重的矮小症，通常会致死。TD的特点是肢体短小（图3）、肋骨狭窄、肢体短小、大头畸形以及颞叶扩大的颅脑畸形。鉴别TDII的放射学特征为观察到直股骨和分叶状颅。

TDI和TDII可归因于FGFR3的各种突变（图4）。最常见（75％）的TDI错义突变是在细胞外（p.ArgCys,p.SerCys）或跨膜区域的受体中（p.TyrCys,p.GlyCys）引入半胱氨酸残基。在20%的TDI病例中，观察到了引入终止密码子（p.XSer，XArg，XCys）的突变。TDII是由位于受体酪氨酸激酶结构域的FGFR3突变（p.LysGlu）引起的。TDI和TDII突变均会影响受体的配体非依赖性固有活性；但只有TDII突变阻碍了FGFR3的完全成熟，并导致受体的过早磷酸化。下游信号分析显示，TDI突变可强烈激活ERK1/2和STAT1。表达TDI和TDII突变的小鼠模型均显示出严重的矮小表型。

软骨发育不良（Hch）

Hch是一种相对较轻的矮小症，与Ach具有许多相同的表型特征。大多数Hch病例有新的FGFR3基因突变，但在某些情况下，也可有阳性家族史。在散发的病例中，这种较轻的矮小症通常不是在出生时诊断出来的，而是在儿童时期发育曲线出现拐点时诊断出来的。Hch是由FGFR3错义突变引起的。p.AsnLys，位于酪氨酸激酶结构域并且是最常见的Hch突变，发生在60%的病例中（图4）。在细胞外区和FGFR3的酪氨酸激酶结构域II中还发现了其他不太常见的错义突变（如p.LysAsn）。p.LysAsn突变的体外分析显示FGFR3激酶结构域的激活较弱。p.AsnLys突变的分析显示ERK1/2激活但STAT1不激活。

SADDAN综合征和圣地亚哥型致死性扁平性椎骨发育不良（PLSD-SD）

严重软骨发育不全伴发育迟缓、黑棘皮症和圣地亚哥型致死性扁平性椎骨发育不良（PLSD-SD）是一种罕见的致死性软骨发育不良，伴有棘皮病（皮肤色素沉着和增厚）和脑畸形。这些征型与经典TDI都是由FGFR3中同一种p.LysMet突变起的（图4）。p.LysMet突变的分析显示ERK1/2激活并激活STAT1。表达SADDAN突变的小鼠模型显示出一种类似于SADDAN综合征的人类病理学的表型。

成比例矮小患者

在FGFR3中发现一个导致成比例矮小的显性突变(p.MetIle)（图4）。功能研究表明，这种突变处于激活状态，类似于引起Ach的p.GlyArg突变；但决定成比例或不成比例的近端肢体型肢体缩短的机制尚不清楚。

高身材患者

罕见的致病性FGFR3基因突变可导致高大型身材。CATSHL（先天性指屈曲，高身材和听力下降）综合征是由显性的FGFR3功能缺失性突变（p.ArgHis）引起的（图4）。这些患者的特征是骨骼生长过度、感音神经性聋和小头畸形。据推测，这种突变可导致功能丧失或失活蛋白的显性表达。报告显示，在身高、小头畸形、中度听力损失和智力残疾的患者中也存在一种罕见的隐性FGFR3功能突变（p.ThrLys）。

这些表型与Fgfr3缺乏的小鼠一致，后者显示骨骼过度生长和耳聋，以及含有FGFR3（p.ValGlu）隐性突变的绵羊征，其可导致羊蜘蛛腿综合征（spiderlambsyndrome，SLS），其特征是四肢长、脊柱后凸畸形、肋骨和胸骨畸形、鹰钩鼻、体脂缺乏和肌肉萎缩。带有这种突变的杂合绵羊显示骨骼生长轻微活跃。

FGFR3突变相关的颅缝早闭和听力下降

致病性显性FGFR3突变也会导致颅缝早闭（颅缝的过早融合）。Muenke综合征（MS）是最常见的颅缝早闭综合征。这种常染色体显性遗传疾病的特点是冠状缝过早融合、听力下降、发育迟缓和智力残疾。Muenke综合征是由位于FGFR3胞外区免疫球蛋白样结构域II和III之间的连接蛋白中的错义突变（p.ProArg）（图4）。有趣的是，这种突变改变了FGFR3B和FGFR3C剪接体的特异性，以允许FGF10的激活。这与引起Apert综合征的FGFR2c中相应突变的效应相似。在Muenke综合征中也有与父亲高龄相关的父源报告。p.ProArg突变的小鼠模型也显示出颅缝早闭和听力下降。

Crouzon综合征合并黑棘皮病（CAN）是一种少见的综合征，其特征是颅缝综合征、眼球下垂、面中部发育不良和角化过度以及皮肤色素沉着。这种综合征的患者在FGFR3上具有一种显性错义突变（p.AlaGlu）。这个突变位于复发软骨发育不全末梢受体跨膜结构域（p.GlyArg）。残基上谷氨酸取代丙氨酸和80残基上精氨酸取代甘氨酸的表型差异（颅封早闭对软骨发育不全）是因为随着残基上谷氨酸取代丙氨酸突变，FGFR3二聚体的合成增加。

9.治疗方法

年，软骨发育异常研究领域取得了显著进展，发现了激活FGFR3基因突变是Hch、Ach、SADDAN和TD等多个与软骨发育不良相关疾病谱的病因。在过去的几?年，已经出现了治疗这些疾病的潜在的治疗方法。有效的治疗软骨发育异常的方法必须在出生到青春期这个时间窗实施（图5A）。

图5FGFR3相关疾病治疗途径

A．骨骼发育过程中骨和生长板活动重要阶段的示意图。生长板和骨缝线的位置按年龄用红色标记。随着骨骼发育过程，生长板和颅缝闭合（绿色）。B.16岁Ach女孩接受胫骨髓内延长术治疗（D.Paley博士的图片）。C.目前正在评估Ach治疗方法的示意图。1）可溶的FGFR3结合并隔离FGF配体，2）抗GFR3抗体阻断配体和受体的结合和下游信号通路。3）酪氨酸激酶抑制剂阻断底物受体磷酸化4）稳定的CNP（BMN-）通过激活NPR2（一种鸟苷酸环化酶）抑制RAF激活。cGMP激活CGKII和p38MAPK。5）美克洛嗪，一种止吐药，抑制ERK1/2的磷酸化。6）PTH（1-34）导致软骨细胞增殖增加和Fgfr3表达减少。7）骨生长中rhGH的间接作用。8）他汀类药物促进FGFR3的降解。

手术治疗

外科手术是成比例和不成比例矮小症（如Ach、Hch）的常见治疗方法。采用Ilizerov方法的经典肢体延长术会将皮质长骨切除（截骨术），将外部固定器放置在断骨处的近端与远端间，维持数月以达到增长骨骼的目的。多处手术（股骨和胫骨）后，可获得平均约～20.5cm的增长。这种手术可改善患者的功能和生活质量。但手术本身较痛苦，并有感染、肌肉挛缩、骨折风险增加等并发症。最近手术方式的改进，如使用髓内固定等可能会改善手术结局并减少风险。断骨、固定、在愈合期间维持断端间隙的肢体延长术仍然是有争议的，具有高风险性。因此，要求手术前进行术前心理评估评价，权衡并发症的高风险和矮小症的改善。将来，外科肢体延长术和药理学策略（见下文）结合可进一步改善结果。

Hch治疗方法

Hch患者的主要推荐治疗方法有重组人生长激素（rhGH）或外科手术（见手术治疗部分）。rhGH可用于其他骨骼发育不全的矮小症儿童，如Léri-Weill软骨骨生成障碍和特发性矮小等，它们都与SHOX基因的突变有关。临床研究表明rhGH可改善矮小患者的生长速度。也有很多研究结果显示Hch患者也可从rhGH治疗中获益。rhGH可有效改善Hch患者的生长发育，且耐受性良好，治疗时间越早效果越好。rhGH的作用机制不是直接作用于FGFR3的信号通路，而是通过其促进合成代谢的特性，来促进软骨的生长（图5C-7）。还需进一步研究确认rhGH治疗的安全性及患者成人身高和身体比例方面的获益。

Ach治疗方法

对Ach患者的疾病进展过程中并发症处理涉及症状处理、外科干预和终身随访护理。Ach患者常见相关的健康问题有颈髓受压（可出现在出生后最初几个月，因枕骨大孔缩小所致）、复发性中耳炎（年轻患者较常见，需治疗防止传导性耳聋）、限制性呼吸功能不全（胸围小或成年时腰椎压迫）（图3）。

为治疗矮小和线性生长障碍，已有几种外科手术（上述），且非手术策略也在评估中。Ach患者的首选治疗策略为rhGH治疗。目前有研究报道rhGH短期治疗对生长速度的改善，但长期治疗效果尚不清楚。此外，rhGH治疗对身体比例的影响尚不清楚，目前也不是治疗Ach的常规推荐方法。目前药物治疗策略着眼于直接阻断FGFR3活化，或调控软骨细胞增殖和分化的其他通路。

10.针对FGFR3信号的治疗

很多旨在降低FGFR3过度活化的非手术策略已经被建议用来刺激Ach患者的线性骨生长。从肿瘤学领域已借鉴了许多策略，因引起FGFR3相关骨骼疾病的基因损伤可在FGFR3引起的癌症（如膀胱肿瘤、多发性骨髓瘤）中发现。几个研究着眼于FGFR选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）直接降低FGFR3突变导致的酪氨酸活性升高（图5C-3）。在FGFR3诱导的多发性骨髓瘤的异种移植小鼠模型中，TKICHIR-显示出治疗效果，而在小鼠FGFR3突变（p.TyrCys）小鼠模型中，A31促进股骨外植体生长。另外两个TKI药物PD和SU2也能抑制多发性骨髓瘤细胞的生长并诱导其凋亡。然而酪氨酸激酶抑制剂对FGFR3无选择特异性。最近，一个对FGFR中FGFR3选择性更高的TKI药物NVL-BGJ在临床前小鼠模型中用于治疗恶性横纹肌样肿瘤、肝细胞癌等FGFR相关肿瘤，和FGFR23诱导的低磷酸盐血症性佝偻病、软骨发育不全等骨骼疾病。重要的是，NVP-BGJ在Ach样小鼠体内显示出减少FGFR3（p.TyrCys）激活并改善其骨骼表型。在后续的安全性和药代动力学研究中，这个化合物也许适合评价Ach患者的临床试验。

抑制FGFR3的另一种方法包括使用单克隆抗体靶向受体的胞外部分阻断配体结合或利用可溶性诱饵受体与FGF配体结合和螯合，防止它们与内源受体相互作用（图5C-2）。一些研究表明FGFR3的特异性单克隆抗体在延缓多种膀胱癌细胞株的生长上效果显著，并能够减少小鼠体内依赖FGFR3的肿瘤的生长和FGFR3表达的肿瘤转移。FGFR3的特异性单克隆抗体还未在Ach小鼠体外模型中评估。

最近可溶性FGFR3细胞外结构诱导受体（sFGFR3）的研究目标为结合、鳌和到可接触的FGF，与内源性FGFR3竞争性结合到具有调节软骨形成功能的FGF配体上（图5C-1）。皮下注射重组的可溶性FGFR3细胞外结构诱导受体到患有Ach的转基因小鼠上（Col2a1启动子驱动FGFR3（p.GlyArg）的表达，Fgfr3Ach/+小鼠），结果发现能降低死亡率和促进骨骼生长。

靶向控制软骨细胞的增殖和分化的非FGF信

号通路

在生长板发育和成熟阶段涉及到很多信号分子和转录因子（图2）。Ach的软骨细胞增殖和分化之间的平衡被严重破坏。在有关键作用的因子中，调节生长板软骨细胞的增殖和分化的甲状旁腺激素/类甲状旁腺素肽（PTH/PTHrp）已得到充分研究（图5C-6）。为了纠正Ach患者中软骨细胞增殖和分化缺陷，系统性间断的注射PTH（1-34）到Fgfr3KE/+小鼠。这些临床前研究表明可以补救这些骨骼发育不全的小鼠。但临床应用PTH（1-34）治疗人类骨质疏松症的时间限制为两年。使用人源PTH（1-34）治疗Ach将需要长期使用，因此需要新的临床试验评估其安全性和有效性。

最近出现了采用治疗非骨骼疾病药物的新治疗策略。第一个例子是氯苯甲嗪，一种非处方药，用于治疗呕吐的H1受体抑制剂。在不同的细胞株中，氯苯甲嗪可以促进软骨细胞的增殖和分化，减弱细胞外调节ERK1/2的磷酸化（图5C-5）。体外培养时，氯苯甲嗪增加正常胚胎的纵向生长，Fgfr3Ach/+胫骨移植。Fgfr3Ach/+小鼠口服氯苯甲嗪，骨的纵向生长增加，但枕骨大孔和腰椎管的尺寸没有增加。未来研究将要求对生长板进行组织学分析以确定生长板缺陷的补救。第二个例子是他汀类药物，一类降低胆固醇的药物（图5C-8）。在培养基中添加他汀类药物可以补救起源于Ach患者诱导性多功能干细胞（iPS）的软骨细胞的软骨形成缺陷，并可在体外纠正Fgfr3Ach/+小鼠的骨骼表型。但对于使用他汀类药物治疗软骨发育不全仍然存在争议，最近的研究表明他汀类药物治疗延缓软骨发育，并且减少了生长板软骨重要调节因子的表达。他汀类药物改善Ach患者的骨生长的作用机制需要进一步调查。

C型利钠肽

目前治疗Ach最有希望的治疗方法是采用C型利钠肽（CNP）的稳定形式——BMN-CNP及其受体利钠肽受体B（Npr2，鸟苷酸环化酶B）被认为是纵向骨生长的重要调节因子。Npr2的功能缺失突变是造成Maroteaux型肢端肢中发育不良的原因，肢端肢中发育不良是一种人类不成比例矮小症，矮小与Npr2杂合失活突变相关。CNP（Nppc-/-）突变小鼠也表现出肢体短小的不成比例矮小。相反，有报道称一例巨人症患者也存在NPR2的杂合失活突变活，且患者出现了骨骼过度生长，由平衡易位导致的CNP过度表达。在高表达脑钠素（BNP）的转基因小鼠中也报告了同样的表型。有趣的是，软骨中CNP过表达或静脉持续输入CNP可使Fgfr3Ach/+小鼠的矮小正常化，表明CNP是治疗Ach的一种潜在策略。

CNP通过软骨细胞中的NPR2传递信号，在RAF1水平上抑制MAPK信号通路（图5C-4）。细胞外信号调节激酶1（ERK1/MEK1）激活可导致小鼠矮小，而ERK1/2失活可引起老鼠长骨的过度生长，这可说明MAPK信号通路在调节FGFR3活性时起的作用。一些研究试图解释在生长板中由CNP引起的信号级联放大。NPR2/CNP诱导的cGMP激活循环GMP依赖蛋白激酶II（cGKII，由PRKG2编码）和p38（MAPK14）。MAPK14的功能可拮抗MEK激活的RAF1，后者是调节软骨细胞肥大的重要途径。FGF配体通过FGFR3传递的信号可被通过NPR2传递信号的CNP（BMN-）拮抗，后者可减少人体软骨细胞的ERK1/2的磷酸化，增强Ach小鼠（Fgfr3YC/+）软骨细胞肥大和骨骼生长。在正常年幼食蟹猴中检测了BMN-的可能血流动力学效应。在BMN-任何剂量下，超声心动图参数均不受影响并且在治疗过程中的任何时候都没有出现低血压或窘迫的临床迹象。BMN-（Vosoritide）治疗Ach的2期临床研究正在进行当中（







































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