胱氨酸贮积症（cystinosis）是指由于CTNS基因突变，导致溶酶体膜上L-胱氨酸转运蛋白（cystinosin）缺乏，胱氨酸在溶酶体内蓄积，引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官功能障碍的常染色体隐性遗传病。该病的发病率为1/-1/，发病率最高的为生活在英国中部地区的巴基斯坦人群，约1/。近年来，国外对该病的研究取得了一定进展，而我国仅见个例报道，可能同该病的发病率低及认识不足有关。而早期诊断、早期治疗对于延缓并发症出现及延长患者寿命至关重要，因此我们对相关文献进行复习并综述如下。
一、病因
胱氨酸贮积症为位于17p13.2的CTNS基因突变导致。纯合突变通常表现为严重的婴儿型，而杂合突变通常表现为较温和的青少年型和眼病型。CTNS基因存在12个外显子，编码7个蛋白分子，构成溶酶体跨膜通道cystinosin，溶酶体内的胱氨酸通过该通道转移至膜外。CTNS基因突变可导致cystinosin合成障碍，引起胱氨酸在溶酶体内蓄积，出现进行性细胞功能障碍。到目前为止，已有余种突变被报道，包括基因的插入、缺失、移位、不表达、启动子重排等。最常见的突变是CTNS基因上一段57kb的片段缺失，占目前已报道病例的50%，在北欧及北美人群中常见。
对于胱氨酸贮积症的肾脏受累原因目前仍不清楚，肾小管损伤导致继发性Fanconi综合征为该病常见表现，但胱氨酸结晶沉积程度和肾小管损伤并不具有明确的相关性，并且胱氨酸清除的治疗效果不佳，不能阻止肾功能持续下降。
总体来说，目前该病的确切发病机制尚无定论，CTNS基因突变导致了cystinosin蛋白功能的缺失，不仅引起胱氨酸结晶在溶酶体内沉积，同时导致溶酶体运输泡产生、mTOR信号通路及细胞自噬功能等异常，进而出现异常细胞凋亡、线粒体功能障碍、异常氧化应激及炎性反应，出现相应临床表现。
二、临床表现
根据症状出现的年龄以及肾脏受累的严重程度，可将胱氨酸贮积症分为3种亚型，即：婴儿型、青少年型和眼病型。婴儿型也称肾病型，为最严重和最常见的类型，约占整个胱氨酸贮积症患者的95%，其临床表现见表1。
表1婴儿型患儿症状和年龄的关系
肾脏病变表现为继发性Fanconi综合征以及持续进行性的肾功能下降，无症状性的氨基酸尿是该型的首发表现，出现于生后数周，尿中丢失的氨基酸含量约为正常人的6-16倍。在半岁后，肾小管功能进一步恶化，表现为尿中排出过多的氨基酸、钠、碳酸氢盐、镁、钙、磷、葡萄糖以及小到中分子的蛋白。婴儿表现为生长发育落后、多饮、多尿、脱水、电解质紊乱、呕吐、便秘及维生素D抵抗性佝偻病。实验室诊断可见到低钾血症、代谢性酸中毒、低磷、低钙血症、低钠血症。肾活检可见结晶沉积于间质细胞，但个体差异较大，不能和良性的儿童间质性肾病进行区分。电镜下可见足突融合，肾小球壁层细胞增厚，近端肾小管发育不良。持续的近曲小管损伤及小管上皮细胞脱落可导致“天鹅颈”样畸形。
几乎所有早期未得到规律治疗及治疗依赖度差的婴儿型患者均会出现明显的肾外症状。且随着肾移植技术的开展，越来越多的患者寿命得到了显著延长，晚发的眼部、内分泌、神经肌肉的症状也得到进一步观察。角膜的胱氨酸结晶沉着为该病特征性表现，可作为确诊该病的重要依据，婴儿早期不能观察到，通常在1岁后由经验丰富的眼科医师通过裂隙灯检查发现，随着年龄的增长，逐渐出现畏光，角膜侵蚀、眼睑痉挛，视力下降。内分泌方面，胱氨酸沉积导致甲状腺组织纤维化及萎缩，在婴幼儿期，可出现亚临床的甲状腺功能降低，在20岁左右时可出现明显的甲状腺功能低下。50%的患者在18岁前胰岛分泌功能受损，胰岛素分泌及C-肽功能降低，出现葡萄糖耐量异常及糖尿病。70%的男性患者可出现生殖功能低下，表现为精子活力降低，胱氨酸清除的治疗效果欠佳。神经肌肉系统的症状随着年龄的增长而逐渐显现，一般在20岁以后，包括肌张力低下、震颤、语言发育延迟、精细运动受损、颅高压、行为异常及脑病。IQ早期在正常范围，但空间视野及视觉记忆方面明显落后，核磁检查可见到背侧和腹侧视觉通路对应区域的顶下小叶和顶上小叶部分非等向性对称性减低及平均扩散率升高。在24%的肾移植患者可出现远端肌肉的病变，表现为肌力下降，早期患者肌电图检查可出现肌病的改变，应警惕肌力的持续下降带来的如吞咽困难及吸入性肺炎的发生。其他方面，还可出现皮肤、毛发的低色素沉着，皮肤老化、汗腺及唾液腺受损等表现。15岁前多出现肝脏及脾脏增大，但肝功能通常不受影响。尽管骨穿刺证实胱氨酸结晶出现在巨噬细胞中，但罕见各类血细胞增生低下的发生。
青少年型约占到胱氨酸贮积症的5%。因其基因型多为杂合突变，临床表现多出现较晚，症状相对温和。存在轻微的蛋白尿，轻度的Fanconi综合征，无明显的生长发育落后。终末期肾病通常在20-30岁以后出现。
眼病型起病晚，以畏光为主要临床表现，裂隙灯检查可以见到明显的角膜胱氨酸结晶。几乎无肾脏及其他器官受损的表现。
需要指出的是，临床上容易混淆胱氨酸尿症及胱氨酸贮积症两种疾病，两者均可出现肾功能损害。但前者以肾小管回吸收胱氨酸障碍导致尿中胱氨酸含量增高为主要表现，容易导致泌尿道梗阻，产生尿路刺激症状，而后者尿中结石形成并不常见。可结合眼裂隙灯检查及基因检测进行鉴别。
三、诊断方法
早期诊断并且开展特异性的胱氨酸清除治疗对于改善该病的预后至关重要。临床上常用的确诊方法有3种，第一是通过高效液相色谱法（HPLC）或液相色谱?质谱联用仪（LC-MS）检测白细胞中的胱氨酸水平，患者白细胞胱氨酸水平通常为3-20nmolhalf?cystine/mgprotein，而杂合子携带者及正常人通常＜0.2nmolhalf-cystine/mgprotein。该方法为诊断的金标准，具有较高的敏感性及特异性，但对仪器及检验人员要求高。第二是通过基因分析检测CTNS基因突变情况，可以确诊95%的患者，但容易遗漏如启动子区、内含子区突变的患者，价格相对较高。第三是通过裂隙灯检测特征性的角膜胱氨酸结晶，该种方法经济、简便、可行性高。但通常适用于1岁以上的患者，且不能作为监测患者治疗效果的手段。此外，还有如通过反射共焦显微技术（RCM）直接观察皮肤的胱氨酸结晶沉着。
骨穿观察骨髓内的胱氨酸结晶也可作为诊断重要依据之一。产前诊断可通过羊膜腔穿刺及羊膜细胞培养，结合分子生物学技术，但仅限于有家族史的患者。免疫亲和液相色谱-质谱联用仪可检测cystinosin蛋白表达缺失，具有一定的应用前景。巨噬细胞激活产生的壳三糖酶在胱氨酸贮积症患者的血浆中明显升高，由于特异性不高，目前仅作为辅助诊断及评估治疗效果的生物标志物。
四、治疗
一般治疗包括维持水、电解质及酸碱平衡，提供足够的营养支持，改善佝偻病症状，激素替代治疗。
氨基硫醇半胱胺是目前唯一特异性降低溶酶体内胱氨酸的药物，于20世纪80年代开始在发达国家应用，患者需要终身服用。作用机制为与溶酶体内胱氨酸形成半胱胺?胱氨酸结合分子，通过溶酶体膜PQLC2载体转运出溶酶体外。早期应用该药可以延缓终末期肾病6-10年，避免在儿童期进行肾移植术。婴儿早期应用可显著改善生长发育，但如果已经出现生长发育落后不能出现追赶性生长。此外，还可显著延缓糖尿病及肌病的发生率。但对于Fanconi综合征、男性生殖无能及角膜胱氨酸结晶沉着无效。
半胱胺的不良反应包括消化道症状、骨痛、肌痛、药物热、白细胞降低、惊厥、过敏性皮疹等。停用药物后上述症状可逐渐消失。有学者指出，最初小剂量服用后逐渐加大剂量可有效避免不良反应的发生。值得指出的是，该药为速效药物，半衰期短，且白细胞胱氨酸结晶每6小时即可恢复初始浓度，故用药间隔为6h，影响患儿生活质量。
年美国食品药品管理局及欧洲药物委员会批准了Raptor公司生产的一种缓释的胶囊药物Procysbi。该药小肠吸收率高，作用周期长，每日服用两次，具有良好的应用前景。对于角膜结晶目前用半胱胺滴眼液治疗，每日需应用至少10次。年报道一种新型凝胶药Cystadrops，每日4次滴眼，应用数周后眼部症状即可明显改善，角膜结晶消失。
目前常应用白细胞内胱氨酸含量作为监测治疗效果的指标。但该手段采血量大、技术复杂、标本稳定性差，制约了推广应用。目前也有如测定细胞因子IL-1β、IL-6及IL-18及血浆壳三糖酶的报道。但仍需要多中心、大样本的研究进一步验证。
五、预后
随着胱氨酸清除治疗及肾移植技术的广泛开展，该病的预后已经得到了明显的改善。研究表明，接受肾移植为远期预后的有利因素。接受胱氨酸清除治疗及肾移植的患儿大多能存活至成年。虽然肾移植患者肾脏中仍可出现胱氨酸结晶沉积，但这些结晶来自于血中的多核巨细胞。移植肾不会再次出现Fanconi综合征及肾脏功能的减退。但另一方面，随着寿命的延长，成年期的各种非肾脏并发症也逐渐显现，这些会成为影响肾移植后患者预后的关键因素。
来源：胱氨酸贮积症诊治新进展.中华肾脏病杂志年8月第33卷第8期
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